Whole-genome sequencing of cholangiocarcinoma to reveal distinct profiles of patients with underlying cirrhosis or inflammatory disorders.
Notice bibliographique
Résumé
340 Background: Cholangiocarcinoma (CCA) is a lethal malignancy with limited treatment options. Molecular profiling of these tumours has revealed a number of actionable mutations and four clusters have been defined through integrative genomic analysis. We sought to explore whole genome sequencing (WGS) data in 20 patients enriched for CCA arising in the setting of cirrhosis or inflammatory disorders. Methods: A previously established Biliary Tract Cancer (BTC) database at the Princess Margaret Cancer Centre (PMCC)/University Health Network (UHN) was used to identify patients of clinical interest including long-term survivors, those with germ-line mutations, and those with chronic inflammatory disorders. WGS and bioinformatic analyses were performed at the Ontario Institute for Cancer Research. Results: The 20 resected samples included 12 patients (pts) with intrahepatic CCA, 7 perihilar CCA, and 1 distal CCA. 8 pts were alive > 8 years post resection and one patient harboured a germline MLH1 pathogenic variant (MLH1 G67R). 3 pts had documented cirrhosis (hepatitis B n = 2, haemochromatosis n = 1); other inflammatory disorders (n = 4) included ulcerative colitis (UC) without documented PSC (n = 1), PSC alone (n = 1), UC with PSC (n = 1), and ankylosing spondylitis (n = 1). The remaining cases were randomly selected. The predominant COSMIC single base substitution (SBS) mutational signatures were 1, 8 and 5, and the median TMB was 1.75 mutations per MB (0.73-33.23). The pt with an MLH1 mutation exhibited a TMB of 33.23 with predominance of SBS26. Actionable variants were enriched in the 8 pts who are alive and disease free including 2 predicted FGFR fusions and mutations in IDH1 (n = 1), BRAF V600E (n = 1), and BAP1 (n = 1). TP53 mutations (n = 7) were present exclusively in patients with cirrhosis or inflammatory disorders and the median survival in the group was 12 months (3 -21 months). Although SBS signatures were similar in this group, in the two cases of UC, SBS17 (unknown etiology) was evident. SBS17 was also dominant in one case where the TMB was 13 mutations per MB and the patient died within 3 months of diagnosis. A somatic case of homologous recombination deficiency, with no causative genetic alteration identified, was evident in a further patient receiving maintenance rituximab for a coexisting stage 4 mantle cell lymphoma. Conclusions: WGS may provide additional biological information in CCA particularly in patients with underlying inflammatory disorders, where TP53 mutations are prevalent and mutational signatures are distinct.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».