Predictive value of plasma tumor mutation burden (TMB) in the CCTG PA.7 trial: Gemcitabine (GEM) and nab-paclitaxel (Nab-P) vs. GEM, nab-P, durvalumab (D) and tremelimumab (T) as first line therapy in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC).
Notice bibliographique
Résumé
411 Background: PA.7 evaluated whether combining PD-L1 and CTLA-4 inhibition with GEM and Nab-P increases efficacy as first line therapy in mPDAC. High TMB is associated with immunotherapy sensitivity, with a threshold of ≥10 mut/Mb receiving FDA accelerated approved for pembrolizumab in a tissue agnostic setting. We assessed the predictive value of plasma TMB in the PA.7 trial. Methods: This randomized phase II study (ClinicalTrials.gov NCT02879318) assessed the efficacy and safety of GEM, Nab-P, D, and T (arm A) vs. GEM and Nab-P (arm B) in patients (pts) with mPDAC (n = 180). The primary endpoint was overall survival (OS). Pre-treatment plasma was sequenced with the CLIA-certified PredicineATLAS cfDNA next generation assay (600 genes, 2.4 Mb panel). A pre-specified cut point of 5 mut/MB was selected based on distribution of TMB in the trial. 2-sided alpha set at 0.1. Results: 180 pts were randomized (119 to arm A and 61 to arm B). There was no significant difference in OS (9.8 months in arm A vs. 8.8 months in arm B, p-value 0.72) or PFS (5.5 months and 5.4 months respectively, HR 0.98, p-value 0.91). Plasma TMB analysis was performed on 174/180 pts with available samples, and tumor derived variants were detected in 173/174 pts (99.4%). 172 pts were microsatellite stable and 1 pt was microsatellite high (MSI-H) (plasma TMB 52.9 muts/Mb). Using the pre-specified cut-point of 5 mut/Mb there was no significant predictive value from plasma TMB (interaction p = 0.91). Using a minimum p-value approach, a cut-point of 9 mut/MB appeared predictive (p-interaction = 0.064; significant at pre-specified p = 0.1). 8/174 (4.6%) pts had a plasma TMB ≥9 mut/Mb (5/115 (4.4%) in arm A and 3/59 (5%) in arm B). GEM, Nab-P, D+T was associated with improved OS in patients with plasma TMB ≥9 mut/Mb (HR 0.30, 90% CI 0.06-1.37) while no activity was seen in pts with < 9 mut/Mb, (HR 0.97, 90% CI 0.73-1.29). TMB cut-point analysis revealed a clear trend for a decreasing HR favoring the GEM, Nab-P, D and T arm above the selected cut point, with no benefit in the low TMB group. Conclusions: Plasma TMB analysis was successful in over 99% of pts with available samples. Plasma TMB ≥9 mut/Mb was predictive of benefit from the addition of dual immune checkpoint inhibitors (D and T) to Gem and Nab-P, with a significant interaction p-value. While only present in a subgroup of pts (4.6%), this data defines a group beyond MSI-H PDAC that may benefit from immunotherapy. The optimal cut-point for high TMB in this setting requires validation. A clinical trial specifically assessing the role of chemotherapy combined with immune checkpoint inhibition in high TMB mPDAC is warranted. Clinical trial information: NCT02879318.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».