Structure of Ycf1p reveals the transmembrane domain TMD0 and the regulatory R region of ABCC transporters
Notice bibliographique
Résumé
Abstract ATP binding cassette (ABC) proteins typically function in active transport of solutes across membranes. The ABC core structure is comprised of two transmembrane domains (TMD1 and TMD2) and two cytosolic nucleotide binding domains (NBD1 and NBD2). Some members of the C-subfamily of ABC (ABCC) proteins, including human multidrug resistance proteins (MRPs), also possess an N-terminal transmembrane domain (TMD0) that contains five transmembrane α-helices and is connected to the ABC core by the L0 linker. While TMD0 was resolved in SUR1, the atypical ABCC protein that is part of the hetero-octameric ATP-sensitive K+ channel, little is known about the structure of TMD0 in monomeric ABC transporters. Here, we present the structure of yeast cadmium factor 1 protein (Ycf1p), a homologue of human MRP1, determined by electron cryomicroscopy (cryo-EM). Comparison of Ycf1p, SUR1, and a structure of MRP1 that showed TMD0 at low resolution demonstrates that TMD0 can adopt different orientations relative to the ABC core, including a 145° rotation between Ycf1p and SUR1. The cryo-EM map also reveals that segments of the regulatory (R) region, which links NBD1 to TMD2 and was poorly resolved in earlier ABCC structures, interacts with the L0 linker, NBD1, and TMD2. These interactions, combined with fluorescence quenching experiments of isolated NBD1 with and without the R region, suggests how post-translational modifications of the R region modulate ABC protein activity. Mapping known mutations from MRP2 and MRP6 onto the Ycf1p structure explains how mutations involving TMD0 and the R region of these proteins lead to disease. Statement of Significance The Ycf1p structure provides an atomic model for the TMD0 domain of ABCC transporters and for two segments of the regulatory (R) region that links NBD1 to TMD2. The orientation of TMD0 in Ycf1p differs from that seen in SUR1, the regulatory ABCC protein in KATP channels, demonstrating flexibility in TMD0/ABC core contacts. The structure suggests how post-translational modifications of the R region modulate ABC protein activity and provides a mechanistic understanding of several diseases that occur due to mutation of human homologues of Ycf1p.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».