Abstract PR009: The functional genomic landscape of recurrent glioblastoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Glioblastoma (GBM) is a highly fatal brain cancer where mortality is predominantly caused by disease recurrence and lack of second-line therapies. Here, utilizing genome-wide CRISPR-Cas9 screening, we uncover treatment-based conditional genetic interactions modulating sensitivity to combined radiation therapy (RT) and temozolomide (TMZ), the standard of care treatment administered to over 70% of glioblastoma patients. To investigate therapy-induced changes in the functional landscape of glioblastoma stem cells (GSCs) without confounding patient-to-patient differences, we systematically mapped genetic dependencies in patient-matched pre-treatment primary and post-treatment recurrent GSCs. This comparison highlights a remodelling of genes and pathways regulating tumor cell survival at disease relapse, arming recurrent GSCs with newly acquired genetic drivers and further loss of tumor suppressors. Among these genes, we identify PTP4A2, encoding protein tyrosine phosphatase 4A2, as a major regulator of stemness and tumorigenicity in recurrent GSCs. Genetic perturbation or pharmacological inhibition of PTP4A2 influences the phosphorylation status and expression of interacting proteins belonging to axonal guidance pathways, as phosphoproteomic studies showed specific enrichment in axon guidance regulator Roundabout Guidance Receptor 1 (ROBO1) in recurrent GSCs. We therefore designed and developed efficacious Camelid biotinylated single-domain antibody (bio-sdAb) and tetrameric complexes targeting human ROBO1 (MKRo-20). Subsequently, we orthotopically engrafted recurrent GSCs into immunocompromised mice and administered local treatments of tetrameric MKRo-20. All mice treated with tetrameric MKRo-20 were rendered tumor free, suggesting that modulation of ROBO1 with bio-sdAbs presents a new immunotherapeutic strategy to target recurrent glioblastoma. Our work reveals a context-specific dependence on axonal guidance through a PTP4A2-ROBO axis in recurrent glioblastoma, highlighting new avenues of therapeutic intervention for second-line therapy in GBM. This abstract is also being presented as PO025. Citation Format: Chirayu Chokshi, David Tieu, Kevin Brown, Chitra Venugopal, Lina Liu, Laura Kuhlman, Katherine Chan, Amy Tong, Neil Savage, Dillon McKenna, Nikoo Aghaei, Minomi Subapanditha, Joseph M Salamoun, Martin Rossotti, Peter Wipf, Elizabeth Sharlow, John S. Lazo, Thomas Kislinger, Kevin Henry, Yu Lu, Jason Moffat, Sheila K. Singh. The functional genomic landscape of recurrent glioblastoma [abstract]. In: Abstracts: AACR Virtual Special Conference: Tumor Immunology and Immunotherapy; 2020 Oct 19-20. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Immunol Res 2021;9(2 Suppl):Abstract nr PR009.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».