Mutation in <i>Eftud2</i> causes craniofacial defects in mice via mis-splicing of <i>Mdm2</i> and increased P53
Notice bibliographique
Résumé
EFTUD2 is mutated in patients with mandibulofacial dysostosis with microcephaly (MFDM). We generated a mutant mouse line with conditional mutation in Eftud2 and used Wnt1-Cre2 to delete it in neural crest cells. Homozygous deletion of Eftud2 causes brain and craniofacial malformations, affecting the same precursors as in MFDM patients. RNAseq analysis of embryonic heads revealed a significant increase in exon skipping and increased levels of an alternatively spliced Mdm2 transcript lacking exon 3. Exon skipping in Mdm2 was also increased in O9-1 mouse neural crest cells after siRNA knock-down of Eftud2 and in MFDM patient cells. Moreover, we found increased nuclear P53, higher expression of P53-target genes and increased cell death. Finally, overactivation of the P53 pathway in Eftud2 knockdown cells was attenuated by overexpression of non-spliced Mdm2, and craniofacial development was improved when Eftud2-mutant embryos were treated with Pifithrin-α, an inhibitor of P53. Thus, our work indicates that the P53-pathway can be targeted to prevent craniofacial abnormalities and shows a previously unknown role for alternative splicing of Mdm2 in the etiology of MFDM.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».