GABARAP membrane conjugation sequesters the FLCN-FNIP tumor suppressor complex to activate TFEB and lysosomal biogenesis
Notice bibliographique
Résumé
Adaptive changes in lysosomal capacity are driven by the transcription factors TFEB and TFE3 in response to increased autophagic flux and endolysosomal stress, yet the molecular details of their activation are unclear. LC3 and GABARAP members of the ATG8 protein family are required for selective autophagy and sensing perturbation within the endolysosomal system. Here we show that during single membrane ATG8 conjugation (SMAC), Parkin-dependent mitophagy, and Salmonella -induced xenophagy, the membrane conjugation of GABARAP, but not LC3, is required for activation of TFEB/TFE3 to control lysosomal homeostasis and capacity. GABARAP directly binds to a novel LC3-interacting motif (LIR) in the FLCN/FNIP tumor suppressor complex with picomolar affinity and regulates its relocalization to these GABARAP-conjugated membrane compartments. This disrupts the regulation of RagC/D by the FLCN/FNIP GAP complex, resulting in impaired mTOR-dependent phosphorylation of TFEB without changing mTOR activity towards other substrates. Thus, the GABARAP-FLCN/FNIP-TFEB axis serves as a universal molecular sensor that coordinates lysosomal homeostasis with perturbations and cargo flux within the autophagy-lysosomal network.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».