A27 MSH2 CONTRIBUTES TO SELF-RENEWAL OF ESOPHAGEAL ORGANOIDS
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background The esophagus is lined by a stratified epithelium in which basal cells can proliferate and undergo differentiation while migrating towards the lumen. In the basal layer, we also find Krt15+ stem cells that are multipotent, self-renewing and that have regenerative capacity. However, mechanisms that specifically control their functions remain unknown. Interestingly, RNA sequencing and gene set enrichment analysis (GSEA) revealed an enrichment of a gene set associated with DNA repair in Krt15+ cells in comparison to Krt15- cells. We also observed that Msh2 (MutS homolog 2), a gene associated with the DNA mismatch repair (MMR) mechanism, is the most significantly upregulated gene in Krt15+ stem cells. Aims To determine the impact of Msh2 loss on self-renewal of esophageal organoids under normal and stress conditions. Methods Esophageal epithelial cells were isolated from a wild type mouse and grown as organoids, a 3D culture model that supports stem cell growth and morphologically reproduces the tissue of origin. To determine Msh2 role in esophageal epithelium, this gene was deleted through a CRISPR/Cas9 approach in mouse esophageal organoids. Invalidation was confirmed by Western Blot and immunofluorescence. Impact of Msh2 loss on self-renewal was measured under normal condition and following radiation. Results At baseline, loss of Msh2 decreases the organoid formation rate of esophageal organoids. Furthermore, following high-dose radiation, Msh2 deficient cells form less organoids than control cells. These results suggest that self-renewal capacity is reduced when Msh2 is depleted. Interestingly, following radiation, organoids depleted for Msh2 show higher residual levels of p-H2AX, a DNA damage marker, and p-ATM, a key kinase in DNA damage response, suggesting that their capacity to cope with DNA damages is reduced. Conclusions Our results suggest that Msh2 contributes to maintaining genomic integrity in esophageal cells and that contributes to maintaining self-renewal capacity of basal cells and possibly esophageal stem cells. Funding Agencies Canada Research Chair.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».