A robust bioassay of the human bradykinin B<sub>2</sub> receptor that extends molecular/cellular studies: The isolated umbilical vein
Notice bibliographique
Résumé
Bradykinin (BK) and kallidin (Lys-BK) are small peptides cleaved from circulating kininogens by proteases called kallikreins. BK-related peptides are vasodilators, increase microvascular permeability and stimulate nociceptors, reproducing the cardinal signs of inflammation. Medicinal chemistry efforts targeted at their widely expressed B2 receptor (B2R), a GPCR, mainly aimed at producing antagonists. The only BK antagonist in clinical use is the peptide icatibant, approved to abort attacks of hereditary angioedema. However, the anti-inflammatory applications of B2R antagonists are potentially wider. While the screening of new compounds relies on in vitro assays, like radioligand binding competition, classical smooth muscle contractility supports pharmacological evaluation in a time scale of several hours and allows determining potency, surmountability, residual agonist activity, specificity and reversibility. Further, the BK B2R antagonists notoriously exhibit species-specific pharmacological profiles. When investigating the first non-peptide B2R antagonist (WIN 64338), I have introduced the contractility assay based on the isolated human umbilical vein to evaluate ligands of the naturally expressed human B2R. Small molecule ligands characterized using the assay include the partial agonist Fujisawa compound 47a or the exquisitely potent competitive antagonist, Pharvaris compound 3. The umbilical vein assay is also useful to verify pharmacologic properties of peptide B2R ligands, such as the carboxypeptidase-activated latent agonist BK-Arg and agonist or antagonist fluorescent probes. Further, the proposed agonist effect of tissue kallikrein on the B2R has been disproved using the vein. This assay has an intermediate level of complexity between cellular and molecular pharmacology on one hand, and in vivo studies on the other.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».