Can NAD(P)+ transhydrogenase (NNT) mediate a physiologically meaningful increase in energy expenditure by mitochondria during H2O2 removal?
Notice bibliographique
Résumé
Smith et al. (1Smith C.D. Schmidt C.A. Lin C.-T. Fisher-Wellman K.H. Neufer P.D. Flux through mitochondrial redox circuits linked to nicotinamide nucleotide transhydrogenase generates counterbalance changes in energy expenditure.J. Biol. Chem. 2020; 295: 16207-16216Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (14) Google Scholar) studied skeletal muscle mitochondria (SMM) from different inbred mouse strains (C57BL/6NJ versus C57BL/6J; NNT function is absent in the latter) and concluded that NNT activity mediates meaningful increases in respiration when NADPH-dependent mitochondrial H2O2 removal is stimulated. To be valid, this contention requires the NNT reaction stoichiometry to be ∼200 H+ translocated per NAD(P) hydride transferred based on expected stoichiometries in mitochondrial respiration (at least 6H+:1O) and some of the authors’ reported values (1Smith C.D. Schmidt C.A. Lin C.-T. Fisher-Wellman K.H. Neufer P.D. Flux through mitochondrial redox circuits linked to nicotinamide nucleotide transhydrogenase generates counterbalance changes in energy expenditure.J. Biol. Chem. 2020; 295: 16207-16216Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (14) Google Scholar). The authors argued that NNT’s stoichiometry may be altered when the enzyme is generating NADPH (1Smith C.D. Schmidt C.A. Lin C.-T. Fisher-Wellman K.H. Neufer P.D. Flux through mitochondrial redox circuits linked to nicotinamide nucleotide transhydrogenase generates counterbalance changes in energy expenditure.J. Biol. Chem. 2020; 295: 16207-16216Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (14) Google Scholar), but a ratio of 200 H+ per hydride transfer challenges recent advances on the structure of NNT (2Leung J.H. Schurig-Briccio L.A. Yamaguchi M. Moeller A. Speir J.A. Gennis R.B. Stout C.D. Structural biology. Division of labor in transhydrogenase by alternating proton translocation and hydride transfer.Science. 2015; 347: 178-181Crossref PubMed Scopus (29) Google Scholar, 3Kampjut D. Sazanov L.A. Structure and mechanism of mitochondrial proton-translocating transhydrogenase.Nature. 2019; 573: 291-295Crossref PubMed Scopus (32) Google Scholar), which provide strong evidence these two molecular events are tightly coupled with a ratio of 1:1. Smith et al. (1Smith C.D. Schmidt C.A. Lin C.-T. Fisher-Wellman K.H. Neufer P.D. Flux through mitochondrial redox circuits linked to nicotinamide nucleotide transhydrogenase generates counterbalance changes in energy expenditure.J. Biol. Chem. 2020; 295: 16207-16216Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (14) Google Scholar) assert NADPH-dependent H2O2 removal can be linked to respiration by adding auranofin plus bis-chloroethylnitrosourea to mitochondria. However, these compounds caused similar decreases (∼35%, see Fig. 4D (1Smith C.D. Schmidt C.A. Lin C.-T. Fisher-Wellman K.H. Neufer P.D. Flux through mitochondrial redox circuits linked to nicotinamide nucleotide transhydrogenase generates counterbalance changes in energy expenditure.J. Biol. Chem. 2020; 295: 16207-16216Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (14) Google Scholar)) in O2 consumption in both mouse strains, indicating suppression of respiration irrespective of NNT flux and making conclusions based on these inhibitors ambiguous. Finally, previous studies comparing mitochondria from mice with or without functional NNT (using genetically closer controls) found no evidence of NNT-mediated flux sufficient to be measured as increased respiration (4Parker N. Crichton P.G. Vidal-Puig A.J. Brand M.D. Uncoupling protein-1 (UCP1) contributes to the basal proton conductance of brown adipose tissue mitochondria.J. Bioenerg. Biomembr. 2009; 41: 335-342Crossref PubMed Scopus (47) Google Scholar, 5Ronchi J.A. Francisco A. Passos L.A.C. Figueira T.R. Castilho R.F. The contribution of nicotinamide nucleotide transhydrogenase to peroxide detoxification is dependent on the respiratory state and counterbalanced by other sources of NADPH in liver mitochondria.J. Biol. Chem. 2016; 291: 20173-20187Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (62) Google Scholar). While the findings of Smith et al. (1Smith C.D. Schmidt C.A. Lin C.-T. Fisher-Wellman K.H. Neufer P.D. Flux through mitochondrial redox circuits linked to nicotinamide nucleotide transhydrogenase generates counterbalance changes in energy expenditure.J. Biol. Chem. 2020; 295: 16207-16216Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (14) Google Scholar) are attractive, we contend more direct evidence is needed before the role of redox circuits through NNT can be definitively understood in the context of energy expenditure. The authors declare that they have no conflicts of interest with the contents of this article.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».