Frustrated folding of guanine quadruplexes in telomeric DNA
Notice bibliographique
Résumé
Human chromosomes terminate in long, single-stranded, DNA overhangs of the repetitive sequence (TTAGGG)n. Sets of four adjacent TTAGGG repeats can fold into guanine quadruplexes (GQ), four-stranded structures that are implicated in telomere maintenance and cell immortalization and are targets in cancer therapy. Isolated GQs have been studied in detail, however much less is known about folding in long repeat sequences. Such chains adopt an enormous number of configurations containing various arrangements of GQs and unfolded gaps, leading to a highly frustrated energy landscape. To better understand this phenomenon, we used mutagenesis, thermal melting, and global analysis to determine stability, kinetic, and cooperativity parameters for GQ folding within chains containing 8-12 TTAGGG repeats. We then used these parameters to simulate the folding of 32-repeat chains, more representative of intact telomeres. We found that a combination of folding frustration and negative cooperativity between adjacent GQs increases TTAGGG unfolding by up to 40-fold, providing an abundance of unfolded gaps that are potential binding sites for telomeric proteins. This effect was most pronounced at the chain termini, which could promote telomere extension by telomerase. We conclude that folding frustration is an important and largely overlooked factor controlling the structure of telomeric DNA.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».