Oncogenic ZMYND11-MBTD1 fusion protein anchors the NuA4/TIP60 histone acetyltransferase complex to the coding region of active gene
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT A chromosomal translocation found in cannibalistic acute myeloid leukemia (AML) leads to an in-frame fusion of the transcription elongation repressor ZMYND11 to MBTD1, a subunit of the NuA4/TIP60 histone acetyltransferase (HAT) complex. In contrast to the NuA4/TIP60 complex, ZMYND11 is linked to repression of actively transcribed genes through recognition of H3.3K36me3. To understand the abnormal molecular events that expression of this ZMYND11-MBTD1 fusion protein can create, we performed its biochemical and functional characterization in comparison to each individual fusion partner. ZMYND11-MBTD1 is stably incorporated into the endogenous NuA4/TIP60 complex but does not bring any additional interactors as the fusion lacks the MYND domain of ZMYND11. Nevertheless, this truncated ZMYND11 moiety in the fusion leads to mislocalization of the NuA4/TIP60 complex on the body of genes normally bound by ZMYND11 in the genome, in a PWWP-H3.3K36me3 interaction-dependent manner. This can be correlated to increased chromatin acetylation and altered gene transcription, most notably on the MYC oncogene, and alternative splicing. Importantly, expression of ZMYND11-MBTD1, but not the individual fusion partners, during embryonic stem cell differentiation, leads to decreased expression of specific differentiation markers, while favoring Myc-driven pluripotency. It also favors self-renewal of hematopoietic stem/progenitor cells. Altogether, these results indicate that the ZMYND11-MBTD1 fusion protein functions primarily by mistargeting the NuA4/TIP60 complex to the body of genes, altering normal transcription of specific genes, likely driving oncogenesis in part through the Myc regulatory network. Highlights -A recurrent chromosomal translocation detected in cannibalistic acute myeloid leukemia leads to the production of a ZMYND11-MBTD1 fusion protein. -The ZMYND11-MBTD1 fusion protein is stably incorporated into the endogenous NuA4/TIP60 complex. -ZMYND11-MBTD1 leads to mistargeting of NuA4/TIP60 activity to the coding region of ZMYND11-target genes, altering gene expression and splicing. -ZMYND11-MBTD1 binds the MYC gene leading to its upregulation, favoring growth and pluripotency while inhibiting differentiation markers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».