Structural dynamics of cytochrome P450 3A4 in the presence of substrates and cytochrome P450 reductase
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) is the most important drug-metabolizing enzyme in humans and has been associated with harmful drug interactions. The activity of CYP3A4 is known to be modulated by several compounds, as well as by the electron transfer partner, cytochrome P450 reductase (CPR). The underlying mechanism of these effects however is poorly understood. We have used hydrogen-deuterium exchange mass spectroscopy (HDX-MS) to investigate the impact of CPR and three different substrates (7-benzyloxy-4-trifluoromethyl-coumarin, testosterone and progesterone) on the conformational dynamics of CYP3A4. Here, we report that interaction of CYP3A4 with substrates or with the oxidized or reduced form of CPR leads to a global rigidification of the CYP3A4 structure. This was evident from a suppression of deuterium exchange in several regions of CYP3A4, including those known to be involved in protein-protein interactions (C-helix) as well as substrate binding and specificity (B’-, E-helices and K/β1-loop). Furthermore, the bimodal isotopic distributions observed for some CYP3A4-derived peptides were drastically impacted by CPR and/or substrates, suggesting the existence of stable CYP3A4 conformational populations that are perturbed by ligand/CPR binding. The results have implications for understanding the mechanisms of allostery, ligand binding, and catalysis in CYP enzymes.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».