Transcriptome Sequencing of Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy Reveals Novel Splice-Altering Variants in <i>MYBPC3</i>
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Notice bibliographique
Résumé
Background: Transcriptome sequencing can improve genetic diagnosis of Mendelian diseases but requires access to tissue expressing disease-relevant transcripts. We explored genetic testing of hypertrophic cardiomyopathy using transcriptome sequencing of patient-specific human induced pluripotent stem cell derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs). We also explored whether antisense oligonucleotides (AOs) could inhibit aberrant mRNA splicing in hiPSC-CMs. Methods: We derived hiPSC-CMs from patients with hypertrophic cardiomyopathy due to MYBPC3 splice-gain variants, or an unresolved genetic cause. We used transcriptome sequencing of hiPSC-CM RNA to identify pathogenic splicing and used AOs to inhibit this splicing. Results: Transcriptome sequencing of hiPSC-CMs confirmed aberrant splicing in 2 people with previously identified MYBPC3 splice-gain variants (c.1090+453C>T and c.1224-52G>A). In a patient with an unresolved genetic cause of hypertrophic cardiomyopathy following genome sequencing, transcriptome sequencing of hiPSC-CMs revealed diverse cryptic exon splicing due to an MYBPC3 c.1928-569G>T variant, and this was confirmed in cardiac tissue from an affected sibling. Antisense oligonucleotide treatment demonstrated almost complete inhibition of cryptic exon splicing in one patient-specific hiPSC-CM line. Conclusions: Transcriptome sequencing of patient specific hiPSC-CMs solved a previously undiagnosed genetic cause of hypertrophic cardiomyopathy and may be a useful adjunct approach to genetic testing. Antisense oligonucleotide inhibition of cryptic exon splicing is a potential future personalized therapeutic option.
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Prédiction distillée sur la base complète
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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