FLI1 Induces Megakaryopoiesis Gene Expression Through WAS/WIP-Dependent and Independent Mechanisms; Implications for Wiskott-Aldrich Syndrome
Notice bibliographique
Résumé
Wiskott–Aldrich Syndrome, WAS/WAVE, is a rare, X-linked immune-deficiency disease caused by mutations in the WAS gene, which together with its homolog, N-WASP, regulates actin cytoskeleton remodeling and cell motility. WAS patients suffer from microthrombocytopenia, characterized by a diminished number and size of platelets, though the underlying mechanism is not fully understood. Here, we identified FLI1 as a direct transcriptional regulator of WAS and its binding partner WIP. Depletion of either WAS or WIP in human erythroleukemic cells accelerated cell proliferation, suggesting tumor suppressor function of both genes in leukemia. Depletion of WAS/WIP also led to a significant reduction in the percentage of CD41 and CD61 positive cells, which mark committed megakaryocytes. RNAseq analysis revealed common changes in megakaryocytic gene expression following FLI1 or WASP knockdown. However, in contrast to FLI1, WASP depletion did not alter expression of late-stage platelet-inducing genes. N-WASP was not regulated by FLI1, yet its silencing also reduced the percentage of CD41+ and CD61+ megakaryocytes. Moreover, combined knockdown of WASP and N-WASP further suppressed megakaryocyte differentiation, indicating a major cooperation of these related genes in controlling megakaryocytic cell fate. However, unlike WASP/WIP, N-WASP loss suppressed leukemic cell proliferation. WASP, WIP and N-WASP depletion led to induction of FLI1 expression, mediated by GATA1, and this may mitigate the severity of platelet deficiency in WAS patients. Together, these results uncover a crucial role for FLI1 in megakaryocyte differentiation, implicating this transcription factor in regulating microthrombocytopenia associated with Wiskott–Aldrich syndrome.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».