Abstract PO-066: Data standardization, integration and meta-analysis of preclinical pharmacogenomics studies for gene expression biomarker discovery
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The sparsity of predictive biomarkers for drug response remains a major impediment to the clinical success of precision oncology. Over the past decade, massive studies combining in-vitro drug screening with high-throughput molecular profiling of cancer cell lines have been published, with the goal of discovering novel predictive biomarkers for drug response. Unfortunately, inconsistencies in the data, as well as a lack of standards in the field, has effectively siloed the findings of these studies away from the clinical researchers working in precision medicine. In our previous work developing the PharmacoGx/PharmacoDB platform, we have reprocessed and curated the 7 largest pharmacogenomic studies released to date. Together, these studies profiled 760 compounds across ~1600 cell lines, in over 650,000 drug dose response experiments. Here, we present an update of this database, and describe our preliminary findings from a statistical meta-analysis of these data for the discovery of gene expression biomarkers. Our meta-analysis looked for markers consistently associated with drug response across 11 tissue types and 70 compounds found in at least 3 studies in the examined dataset. From these data, we find approximately 4338 consistent associations across studies surviving multiple hypothesis correction, in 1946 genes, across 8 tissues and 34 different drugs. The results show evidence of both drug-mechanism specific markers of response, as well as markers of multi-drug resistance phenotypes. Within lung cancer cell lines, we observe an enrichment of TGF-β signalling related genesets among markers of multi-drug sensitivity and resistance. We discuss our approach to validate these markers using organoid, in vivo and clinical datasets. Finally, we detail tools we are building for researchers to explore our database of putative biomarkers and the data supporting them; focusing on exposing our findings to the clinical precision medicine research community. Ultimately, our goal is to extract a database of high confidence preclinical associations from the consensus of published pharmacogenomic studies. This database would be the first step in translating findings from these massive preclinical studies towards novel clinically actionable biomarkers for use in the pursuit of precision cancer care. Citation Format: Petr Smirnov, Benjamin Haibe-Kains. Data standardization, integration and meta-analysis of preclinical pharmacogenomics studies for gene expression biomarker discovery [abstract]. In: Proceedings of the AACR Virtual Special Conference on Artificial Intelligence, Diagnosis, and Imaging; 2021 Jan 13-14. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2021;27(5_Suppl):Abstract nr PO-066.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,133 | 0,262 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,007 | 0,023 |
| Bibliométrie | 0,009 | 0,015 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,006 | 0,003 |
| Science ouverte | 0,005 | 0,005 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,004 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».