Exploring APOBEC3 domain structure: impact on recognition of DNA damage
Notice bibliographique
Résumé
Activation-induced deoxycytidine deaminase (AID) and apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide 3 (APOBEC3, or A3) enzymes are a family of deoxycytidine (dC) deaminases involved in somatic hypermutation (SHM), antibody class switch recombination, and antiviral responses. These enzymes share similar structural features in their single active deoxycytidine deaminase (CD) domain, but some family members (A3B/DE/F/G) possess an additional second regulatory CD domain also known as an N-terminal domain (Ntd). AID/A3s mutate the genome indiscriminately, and A3A, A3B, and A3H haplotype II have been associated with cancer development. Thus, to date the paradigm has been that AID/A3s are pro-tumour factors because they transform healthy DNA into damaged and mutated DNA. However, I observed that the activity of A3A (single domain) and A3B (double domain) is increased if their substrate DNA contains environmentally damaged nucleotides such as 8-Oxo-2’-deoxyguanosine (8oxoG) directly adjacent to the dC (in the -2 or -1 nucleotide position). When exposed to substrates containing damaged nucleotides in positions further downstream, further upstream, or containing a greater concentration of damaged bases, A3A failed to demonstrate an activity increase relative to undamaged and -1 position 8oxoG control substrates whereas A3B exhibited significantly increased activity for all distally damaged substrates compared to controls. I propose that the regulatory Ntd of A3B is a key structural component that accounts for binding distally damaged DNA substrates. The notion that AID/A3s can target pre-damaged DNA in addition to non-damaged healthy DNA is a novel insight in the field; understanding the basis of this phenomenon from both the substrate sequence and enzyme structure point of view would advance our basic knowledge and permit exploration of targeting AID/A3 enzymes in cancer.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».