A noncanonical AR addiction drives enzalutamide resistance in prostate cancer
Notice bibliographique
Résumé
Resistance to next-generation anti-androgen enzalutamide (ENZ) constitutes a major challenge for the treatment of castration-resistant prostate cancer (CRPC). By performing genome-wide ChIP-seq profiling in ENZ-resistant CRPC cells we identify a set of androgen receptor (AR) binding sites with increased AR binding intensity (ARBS-gained). While ARBS-gained loci lack the canonical androgen response elements (ARE) and pioneer factor FOXA1 binding motifs, they are highly enriched with CpG islands and the binding sites of unmethylated CpG dinucleotide-binding protein CXXC5 and the partner TET2. RNA-seq analysis reveals that both CXXC5 and its regulated genes including ID1 are upregulated in ENZ-resistant cell lines and these results are further confirmed in patient-derived xenografts (PDXs) and patient specimens. Consistent with the finding that ARBS-gained loci are highly enriched with H3K27ac modification, ENZ-resistant PCa cells, organoids, xenografts and PDXs are hyper-sensitive to NEO2734, a dual inhibitor of BET and CBP/p300 proteins. These results not only reveal a noncanonical AR function in acquisition of ENZ resistance, but also posit a treatment strategy to target this vulnerability in ENZ-resistant CRPC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».