A Degenerate PCNA-Interacting Peptide (DPIP) box targets RNF168 to replicating DNA to limit 53BP1 signaling
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The E3 ligase RNF168 has been suggested to have roles at DNA replication forks in addition to its canonical functions in DNA double-strand break (DSB) signaling. However, the precise role of RNF168 in DNA replication remains unclear. Here we demonstrate that RNF168 is recruited to DNA replication factories independent of the canonical DSB response pathway regulators and identify a degenerate PCNA-Interacting Peptide (DPIP) motif in the C-terminus of RNF168 which mediates its binding to PCNA. An RNF168 mutant harboring substitutions in the DPIP box fails to interact with PCNA and is not recruited to sites of DNA synthesis, yet fully retains its ability to promote DSB-induced 53BP1 foci. Surprisingly, the RNF168 DPIP mutant also retains the ability to support ongoing DNA replication fork movement, demonstrating that PCNA-binding is dispensable for normal S-phase functions. However, replisome-associated RNF168 functions to suppress the DSB-induced 53BP1 DNA damage response during S-phase. Moreover, we show that WT RNF168 can perform PCNA ubiquitylation independently of RAD18 and also synergizes with RAD18 to amplify PCNA ubiquitylation. Taken together, our results identify non-canonical functions of RNF168 at the replication fork and demonstrate new mechanisms of cross talk between the DNA damage and replication stress response pathways.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».