Identification of candidate Toxoplasma gondii factors that are responsible for the inhibition of interferon gamma mediated up-regulation of major histocompatibility complex class-II
Notice bibliographique
Résumé
The obligate intracellular pathogen Toxoplasma gondii is one of the most successful pathogens in the world, with an average worldwide infection rate of ~30 % in humans. The ability of the T. gondii to establish persistent infections in immunocompetent hosts is likely due to its immune evasion strategies that include interference with T cell activation, blocking of pro-inflammatory cytokine signaling while stimulating anti-inflammatory signaling and preventing the expression of major histocompatibility complex class II (MHC-II) molecules by immune cells. This blocking the production of MHC-II by professional antigen presenting cells dampens the CD4+ T cell response and delays the onset of cellular immunity, thereby allowing T. gondii to establish a lifelong chronic infection. Infection of professional antigen presenting cells with live parasites and exposure to parasite lysate both result in a blockage of IFN-gamma dependant MHC-II production and surface expression. However, the mechanisms of inhibition by live parasites differ from those observed with parasite lysates suggesting multiple and non-redundant mechanisms of MHC-II expression inhibition during a T. gondii infection. The active molecules from parasite lysates likely represent proteins secreted by the parasite that act on host cells even prior to their infection. The parasite molecule(s) responsible for this important immune evasion mechanism remain(s) unknown. In our studies, we used sub-cellular fractionation and chromatographic techniques to isolate and enrich for the protein(s) responsible for interfering with IFN-gamma dependant MHC-II production. Preliminary experiments demonstrated that the active component was a soluble protein. Sub-cellular fractionation experiments indicated that inhibition levels corresponded to the amount of dense granules, a specialized T. gondii secretory organelle, present in the fractions. We also demonstrated that extracellular parasites actively secrete proteins and that these excretory-secretory antigens (ESA) contain MHC-II expression inhibiting molecule(s). Size-exclusion chromatography of soluble parasite lysate and ESA indicated MHC-II expression inhibiting molecules were present in fractions representing a large size range of proteins. Most of these molecules were however confined to the fractions containing the largest proteins and/or protein complexes. To isolate the active molecules, a two-step fractionation process was devised. ESA proteins were first subjected to anion-exchange chromatography and the fraction presenting the greatest abundance of MHC-II expression inhibition was then further separated by size-exclusion chromatography for isolation and enrichment of active molecule(s). The latter separated the active molecule(s) into two fractions. LC-MS/MS analysis of these fractions identified 24 candidate Toxoplasma gondii proteins responsible for the inhibition of MHC-II expression in bone marrow derived macrophages.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
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Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».