The Innate Immune Receptor Nod1 in Reprogramming the Myeloid Compartment: Implications for Colorectal Cancer
Notice bibliographique
Résumé
Colorectal cancer (CRC) represents one of the leading causes of morbidity and cancer-related mortality in the world. While the etiology of CRC is believed to arise from genetic mutations, there is increasing evidence that the host microbiota plays a crucial role in CRC development by modulating the tumor microenvironment (TME). Accordingly, the Nod-like innate immune receptor, Nod1, is involved in the detection of invading bacteria and its expression correlates with advancing stages of human CRC. However, the role of Nod1 in regulating inflammation and pathogenesis of CRC remains unclear. Here, I aimed to understand the mechanisms whereby Nod1 signalling might influence the TME during colitis-associated carcinogenesis (CAC). Using a model of peritoneal inflammation, I first demonstrated that Nod1 activation resulted in the alternative activation of macrophages and induction of myeloidderived suppressor cells (MDSCs) that promoted the resolution of inflammation. Importantly, myeloid-intrinsic Nod1 signalling was required to maintain the immunosuppressive potential of recruited monocytic MDSCs by regulating Arginase-1 activity. Supporting the tumor promoting properties of MDSCs, I found that deletion of Nod1 specifically in myeloid cells, but not in intestinal epithelial cells, protected mice from CAC. Myeloid-specific Nod1-deficiency resulted in decreased tumor size and burden, characterized by lower incidence of high-grade dysplasia. Mechanistically, myeloid-intrinsic Nod1 signalling sustained an immunosuppressive TME, which resulted in decreased numbers of intra-tumoral effector T cells and increased regulatory T cells. Nod1 expression was also found to promote spontaneous carcinogenesis in Apcmin/+ mutant mice. Collectively, my findings reveal a myeloid-intrinsic function for Nod1 in shaping the TME immune landscape to support tumor development, which opens the possibility of modulating Nod1 signalling using probiotics or inhibitors to improve the effectiveness of cancer therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».