Nilotinib Improves Bioenergetic Profiling in Brain Astroglia in the 3xTg Mouse Model of Alzheimer’s Disease
Notice bibliographique
Résumé
Current treatments targeting amyloid beta in Alzheimer's disease (AD) have minimal efficacy, which results in a huge unmet medical need worldwide. Accumulating data suggest that brain mitochondrial dysfunction play a critical role in AD pathogenesis. Targeting cellular mechanisms associated with mitochondrial dysfunction in AD create a novel approach for drug development. This study investigated the effects of nilotinib, as a selective tyrosine kinase inhibitor, in astroglia derived from 3xTg-AD mice versus their C57BL/6-controls. Parameters included oxygen consumption rates (OCR), ATP, cytochrome c oxidase (COX), citrate synthase (CS) activity, alterations in oxidative phosphorylation (OXPHOS), nuclear factor kappa B (NF-κB), key regulators of mitochondrial dynamics (mitofusin (Mfn1), dynamin-related protein 1 (Drp1)), and mitochondrial biogenesis (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator1-alpha (PGC-1α), calcium/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII), and nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2)). Nilotinib increased OCR, ATP, COX, Mfn1, and OXPHOS levels in 3xTg astroglia. No significant differences were detected in levels of Drp1 protein and CS activity. Nilotinib enhanced mitochondrial numbers, potentially through a CaMKII-PGC1α-Nrf2 pathway in 3xTg astroglia. Additionally, nilotinib-induced OCR increases were reduced in the presence of the NF-κB inhibitor, Bay11-7082. The data suggest that NF-κB signaling is intimately involved in nilotinib-induced changes in bioenergetics in 3xTg brain astroglia. Nilotinib increased translocation of the NF-κB p50 subunit into the nucleus of 3xTg astroglia that correlates with an increased expression and activation of NF-κB. The current findings support a role for nilotinib in improving mitochondrial function and suggest that astroglia may be a key therapeutic target in treating AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».