Prostaglandin H synthase (PHS)‐1/2‐dependent oxidative DNA damage and cytotoxicity caused by neurotransmitters, their precursors and metabolites
Notice bibliographique
Résumé
PHS‐1 and PHS‐2 are implicated in neurodegeneration, but the mechanism is unclear. Neurotransmitters, their precursors and metabolites may serve as substrates for PHS‐1/2‐dependent bioactivation in the brain to free radicals that generate potentially neurotoxic reactive oxygen species ( ROS ). To assess this hypothesis, ovine PHS‐1 was incubated in vitro with DNA and dopamine ( DA ) or its precursor or metabolites. DA (p<0.05), L‐dihydroxyphenylalanine ( L‐DOPA ) (p<0.05) and dihydroxyphenylacetic acid ( DOPAC ) (p<0.05) were oPHS‐1 substrates, resulting in PHS‐dependent ROS formation that initiated DNA oxidation, quantified as 8‐oxo‐2′‐deoxyguanosine. CHO‐K1 cell lines expressing human PHS‐2 ( hPHS‐2 ) and untransformed CHO‐K1 cells were used to investigate hPHS‐2‐dependent cytotoxicity. PHS activity, quantified by the conversion of arachidonic acid ( AA ) to prostaglandin E2, was up to 40‐fold higher in hPHS‐2 cells compared to untransformed CHO‐K1 cells and activities were reduced by withholding AA (p<0.01). Cytotoxicity, measured by lactate dehydrogenase release, was higher in hPHS‐2 cells treated with DA, L‐DOPA, DOPAC or homovanillic acid versus vehicle control after a 6 hour incubation (p<0.001). AA‐activation increased hPHS‐2 cytotoxicity (p<0.05), while cytotoxicity was lower in untransformed CHO‐K1 cells (p<0.05). These results show that DA, its precursor and metabolites are substrates for PHS‐1/2‐dependent bioactivation, causing ROS‐mediated oxidative DNA damage and cytotoxicity. This mechanism may be involved in neurodegenerative changes associated with aging and drugs like amphetamines, which initiate neurotransmitter release. [Support: CIHR, CIHR/Rx&D HRF]
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».