PD-L1 tumor-intrinsic signaling and its therapeutic implication in triple-negative breast cancer
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Notice bibliographique
Résumé
Although the immune checkpoint role of programmed death ligand 1 (PD-L1) has been established and targeted in cancer immunotherapy, the tumor-intrinsic role of PD-L1 is less appreciated in tumor biology and therapeutics development, partly because of the incomplete mechanistic understanding. Here we demonstrate a potentially novel mechanism by which PD-L1 promotes the epithelial-mesenchymal transition (EMT) in triple-negative breast cancer (TNBC) cells by suppressing the destruction of the EMT transcription factor Snail. PD-L1 directly binds to and inhibits the tyrosine phosphatase PTP1B, thus preserving p38-MAPK activity that phosphorylates and inhibits glycogen synthase kinase 3β (GSK3β). Via this mechanism, PD-L1 prevents the GSK3β-mediated phosphorylation, ubiquitination, and degradation of Snail and consequently promotes the EMT and metastatic potential of TNBC. Significantly, PD-L1 antibodies that confine the tumor-intrinsic PD-L1/Snail pathway restricted TNBC progression in immunodeficient mice. More importantly, targeting both tumor-intrinsic and tumor-extrinsic functions of PD-L1 showed strong synergistic tumor suppression effect in an immunocompetent TNBC mouse model. Our findings support that PD-L1 intrinsically facilitates TNBC progression by promoting the EMT, and this potentially novel PD-L1 signaling pathway could be targeted for better clinical management of PD-L1-overexpressing TNBCs.
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Prédiction distillée sur la base complète
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle