PD-L1 tumor-intrinsic signaling and its therapeutic implication in triple-negative breast cancer
Notice bibliographique
Résumé
Although the immune checkpoint role of programmed death ligand 1 (PD-L1) has been established and targeted in cancer immunotherapy, the tumor-intrinsic role of PD-L1 is less appreciated in tumor biology and therapeutics development, partly because of the incomplete mechanistic understanding. Here we demonstrate a potentially novel mechanism by which PD-L1 promotes the epithelial-mesenchymal transition (EMT) in triple-negative breast cancer (TNBC) cells by suppressing the destruction of the EMT transcription factor Snail. PD-L1 directly binds to and inhibits the tyrosine phosphatase PTP1B, thus preserving p38-MAPK activity that phosphorylates and inhibits glycogen synthase kinase 3β (GSK3β). Via this mechanism, PD-L1 prevents the GSK3β-mediated phosphorylation, ubiquitination, and degradation of Snail and consequently promotes the EMT and metastatic potential of TNBC. Significantly, PD-L1 antibodies that confine the tumor-intrinsic PD-L1/Snail pathway restricted TNBC progression in immunodeficient mice. More importantly, targeting both tumor-intrinsic and tumor-extrinsic functions of PD-L1 showed strong synergistic tumor suppression effect in an immunocompetent TNBC mouse model. Our findings support that PD-L1 intrinsically facilitates TNBC progression by promoting the EMT, and this potentially novel PD-L1 signaling pathway could be targeted for better clinical management of PD-L1-overexpressing TNBCs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».