Asialoglycoprotein receptor 1 is a novel PCSK9-independent ligand of liver LDLR that is shed by Furin
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT The hepatic carbohydrate-recognizing asialoglycoprotein receptor (ASGR1) mediates the endocytosis/lysosomal degradation of desialylated glycoproteins following binding to terminal galactose/N-acetylgalactosamine. Human heterozygote-carriers of ASGR1- deletions exhibited ∼34% lower risk of coronary artery disease and ∼10-14% non-HDL-cholesterol reduction. Since PCSK9 is a major degrader of LDLR, the regulation of LDLR and/or PCSK9 by ASGR1 was studied. Thus, we investigated the role of endogenous/overexpressed ASGR1 on LDLR degradation and functionality by Western-blot and immunofluorescence in HepG2 naïve and HepG2-PCSK9-knockout cells. ASGR1, like PCSK9, targets LDLR and both interact with/enhance the degradation of the receptor independently. Such lack of cooperativity between PCSK9 and ASGR1 on LDLR expression was confirmed in livers of wild-type (WT) versus Pcsk9 -/- mice. ASGR1-knockdown in HepG2 naïve cells significantly increased total (∼1.2-fold) and cell-surface (∼4-fold) LDLR protein. In HepG2-PCSK9-knockout cells ASGR1-silencing led to ∼2-fold higher levels of LDLR protein and DiI-LDL uptake, associated with ∼9-fold increased cell-surface LDLR. Overexpression of WT-ASGR1/2 reduced primarily the immature non-O-glycosylated LDLR (∼110 kDa), whereas the triple Gln 240 /Trp 244 /Glu 253 Ala-mutant (loss of carbohydrate-binding) reduced the mature form of the LDLR (∼150 kDa), suggesting that ASGR1 binds the LDLR in sugar-dependent and -independent fashion. Furin sheds ASGR1 at R KM K 103 ↓ into a secreted form, likely resulting in a loss-of-function on LDLR. LDLR is the first example of a liver-receptor ligand of ASGR1. Additionally, we demonstrate that lack of ASGR1 enhances LDLR levels and DiI-LDL incorporation, independently of PCSK9. Overall, silencing of ASGR1 and PCSK9 may lead to higher LDL-uptake by hepatocytes, thereby providing a novel approach to further reduce LDL-cholesterol.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».