Rescuing TTC7A mutant phenotypes associated with Very Early Onset Inflammatory Bowel Disease via high throughput drug screening
Notice bibliographique
Résumé
Mutations in tetratricopeptide repeat domain 7A (TTC7A) cause a severe form of Very Early Onset Inflammatory Bowel Disease (VEOIBD). Since 2013, >52 patients were reported with TTC7A-deficiency, having poor survival outcomes with combined primary immunodeficiency and severe intestinal phenotypes, including apoptotic enterocolitis and multiple intestinal atresia. Human TTC7A-knockout cells demonstrated abnormal phenotypes related to morphology and apoptosis. ttc7a-mutant zebrafish displayed abberant intestinal features, recapitulating patient disease features and establishing a novel model system for TTC7A and VEOIBD. A high-throughput drug screen identified FDA-approved drugs that rescued the apoptotic phenotype in the knockout cells. Hits of interest were further validated with orthogonal cell and zebrafish phenotypes. Our lead compound, a drug used to treat inflammatory diseases, was identified as a novel therapy to rescue TTC7A-deficiency phenotypes. Since there is no treatment option for TTC7A-deficiency and the pathobiology remains unclear, target-agnostic phenotypic drug discovery was an efficient strategy to identify novel therapeutics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».