Genetic, Functional and Clinical Evaluation of MeCP2 Mutations
Notice bibliographique
Résumé
Rett syndrome (RTT; MIM# 312750) is a neurodevelopmental disorder, the second most common genetic cause of intellectual disability (ID) in girls. Rett incidence (1:10,000-15,000) accounts for 2-3% of all cases of severe ID of genetic origin and 10% of the cases of profound ID in females. RTT is caused by mutations in the X-linked Methyl CpG binding protein 2 (MECP2) gene. Globally, MECP2 mutations affect 30,000 new patients each year, including ~40/year in Canada. Over 33% of all RTT patients have mutations that change a single amino acid in the protein (missense), ~half of which occur within the methyl-CpG-binding domain (MBD), by which MeCP2 protein binds to its target genes. In this thesis, we aimed to identify the pathophysiological mechanisms by which mutations affect the protein’s function. Firstly, we identified a cryptic splice event at pre-mRNA level in a Rett syndrome girl with a synonymous de novo mutation, Gly16Gly. Secondly, we studied functional and clinical correlation of single residue substitutions in MeCP2-MBD. In particular, we highlighted the distinction at the cellular level between missense changes at methylated DNA-binding residues from other changes, which affect the structure of MeCP2-MBD and are involved in chromatin clustering and organization. We further showed that the severe functional changes results in the severe and milder functional changes result in milder phenotypes. Furthermore, we identified the functional role of post-translational modification of MeCP2 N-terminal domain (NTD) on the overall life of the protein, and simultaneously the likely etiopathological mechanism of a MeCP2-E1 isoform specific missense mutation p.Ala2Val, which has been identified in four Rett girls. Lastly, we identified MeCP2 an AT-hook1 mutation in a large consanguineous family with cognitive disability and schizophrenia, and another reported as de novo in a woman with schizophrenia, and demonstrated its effect on AT-rich DNA binding and overall chromatosome condensation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».