Targeting TAZ and YAP as a New Therapeutic Approach to Diabetic Nephropathy
Notice bibliographique
Résumé
Introduction Fibrosis is a major contributor to chronic kidney disease (CKD), for which no effective clinical treatment exists. The primary source of fibrosis is the activation of fibroblasts to the myofibroblast state. Fibroblast-myofibroblast transition requires transforming growth factor-β (TGF-β) and its canonical Smad signaling pathway. Purpose Recent findings suggest that mechanical stimuli affect fibroblast behavior. Nuclear localization of YAP/TAZ, closely associated mechanosensitive transcriptional co-factors, are regulated by substrate stiffness. As YAP/TAZ are Smad nuclear retention factors promoting TGF- β signaling, we hypothesized that YAP/TAZ inhibition could attenuate stiffness-mediated, TGF- β induced pro-fibrotic responses. Methods Immunostaining and immunoblotting were used to analyze localization and activity of YAP/TAZ and Smad levels, respectively. Results YAP/TAZ are in an active nuclear location in fibroblasts grown on stiff, fibrotic-like substrates (100kPa). In fibroblasts grown on soft substrates (2kPa), YAP/TAZ are primarily in an inactive cytosolic position. Cells grown on soft surfaces demonstrated strongly attenuated nuclear Smad 2/3 translocation and Smad-3 dependent transcription upon TGF-β stimulation, indicating impaired pro-fibrotic signaling. Verteporfin, a clinically approved drug with YAP inhibitory properties, was used to test the role of YAP/TAZ in reduced TGF-β signaling. Verteporfin reduced TGF-β-induced nuclear Smad2/3 accumulation and Smad3-mediated transcription in fibroblasts grown on stiff surfaces. In vivo, Verteporfin significantly reduces markers of renal fibrosis. Conclusions Soft, healthy kidney-like substrates inhibit, while stiff fibrotic-like substrates promote, pro-fibrotic TGF-β Smad signalling. Verteporfin inactivates the YAP/TAZ fibroblast mechanosensor, reduces stiffness-augmented fibroblast responses to TGF-β through blockade of Smad signalling, and may be a novel anti-fibrotic agent for CKD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».