In vitro reconstitution of Sgk3 activation by phosphatidylinositol 3-phosphate
Notice bibliographique
Résumé
Serum- and glucocorticoid-regulated kinase 3 (Sgk3) is a serine/threonine protein kinase activated by the phospholipid phosphatidylinositol 3-phosphate (PI3P) downstream of growth factor signaling via class I phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) signaling and by class III PI3K/Vps34-mediated PI3P production on endosomes. Upregulation of Sgk3 activity has recently been linked to a number of human cancers; however, the precise mechanism of activation of Sgk3 is unknown. Here, we use a wide range of cell biological, biochemical, and biophysical techniques, including hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, to investigate the mechanism of activation of Sgk3 by PI3P. We show that Sgk3 is regulated by a combination of phosphorylation and allosteric activation. We demonstrate that binding of Sgk3 to PI3P via its regulatory phox homology (PX) domain induces large conformational changes in Sgk3 associated with its activation and that the PI3P-binding pocket of the PX domain of Sgk3 is sequestered in its inactive conformation. Finally, we reconstitute Sgk3 activation via Vps34-mediated PI3P synthesis on phosphatidylinositol liposomes in vitro. In addition to identifying the mechanism of Sgk3 activation by PI3P, our findings open up potential therapeutic avenues in allosteric inhibitor development to target Sgk3 in cancer.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».