ENHANCING INTERACTIONS BETWEEN MASR AND ETBR AS A NEW VASOPROTECTIVE STRATEGY
Notice bibliographique
Résumé
Objective: We demonstrated that the MAS and ETB receptors physically interact and may be involved in the protective actions of Ang(1–7) in endothelial cells (ECs). We assessed the biological role of MAS/ETBR interaction in the vasculature, focusing on the NO pathway. Design and method: Human ECs were stimulated with Ang(1–7) (10-7 M) in the presence/absence of A779 (MAS antagonist, 10-5 M), BQ788 (ETBR antagonist, 10-5 M) and MAS/ETBR peptide disruptor (10-5 M). ETBR expression and AKT/eNOS activation were evaluated by immunoblotting and NO production by DAF-FM fluorescence. Results: Ang(1–7) increased ETBR expression (50%), an effect blocked by A779 (p < 0.05 vs control). Ang(1–7) also induced AKT (40%) and eNOS (35%) activation; followed by an increase in NO production (2 fold) (p < 0.05 vs control). These effects were inhibited by A779, BQ788 and the MAS/ETBR disruptor. In a high throughput screening of a 20K protein:protein interaction modulator library, we discovered 23 potential enhancers of the MAS/ETBR interaction, where we tested 4 in ECs (Enh1–4: 10–5 M). All four MAS/ETBR enhancers increased eNOS activation with variable responses (Enh1: 44.2%; Enh2: 65.4%; Enh3: 80.7%; Enh4: 94.9% vs control, p < 0.05), but only treatment with Enh1 and Enh2 increased NO production (Enh1: 109.4%; Enh2: 46.5% vs control, p < 0.05) in ECs. Mesenteric resistance arteries were pre-incubated with Enh1–4 for 30 minutes prior to acetylcholine (Ach) curves, to assess endothelium-dependent relaxation. Enh1 decreased ACh-induced relaxation (Emax: 52.8 ± 2.9 vs Emax control: 70.4 ± 3.3), while Enh4 increased ACh-induced relaxation (Emax: 96.7 ± 4.6 vs Emax control: 70.4 ± 3.3), p < 0.05. Conclusions: Promoting the MAS/ETBR interaction with specific enhancers leads to eNOS activation and vasorelaxation, where Enh1–4 have variable effects. Current studies are focusing on identifying the most sensitive enhancer that will provide vasoprotection, and potentially new strategies in the treatment of vascular disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».