Amyloid Beta Accumulation in Mouse Brain in Response to Vitamin D Receptor Ligands, Cholesterol and Age
Notice bibliographique
Résumé
Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disease characterized by the accumulation of amyloid beta (Aβ) plaques. Aging, vitamin D deficiency and high cholesterol are AD risk factors. Activation of the vitamin D receptor (VDR) increases P-gp expression for Aβ efflux and lowers peripheral cholesterol. However, the effect on neprilysin for Aβ degradation and β-secretase protein (BACE-1) for Aβ synthesis is not entirely defined. We described in vitro strategies for identifying selective VDR analogs for activation of brain P-gp but not intestinal calcium channel, TRPV6. Upon improving the GAL4-hVDR luciferase reporter assay by adding ketoconazole to inhibit the bioactivation and degradation enzymes, we showed that the Teijin analogs induce brain P-gp but remain hypercalcemic. We then demonstrated, with various hypercholesterolemic mouse models: C57BL/6 mice fed high fat/high cholesterol (WD) or vitamin D deficient diets or Ldlr-/- mice; that plasma and liver cholesterol but not brain cholesterol levels were elevated with WD and decreased with 1,25(OH)2D3 or dietary vitamin D3. 1,25(OH)2D3 and atorvastatin co-administered to C57BL/6 mice lowered brain Aβ40 significantly, without affecting brain cholesterol. 1,25(OH)2D3 treatment increased P-gp expression in the young (8-weeks) and middle-aged (4-8 months) but not old (10-months) C57BL/6 mice and decreased the Aβ42/Aβ40 ratio for the middle-aged and old mice. Significant, negative correlations were observed for P-gp protein and mRNA expressions of neprilysin and Cyp46a1, the brain cholesterol metabolic enzyme whereas a significant, positive correlation was observed for Bace-1 protein vs. brain Aβ levels. Overall, brain cholesterol did not change nor correlate with brain Aβ although plasma cholesterol and brain Aβ levels were positively correlated. It is concluded that high peripheral cholesterol and age-related changes in P-gp, neprilysin, and Cyp46a1 are risk factors for brain Aβ accumulation. Effects in brain cholesterol may be revealed in future experiments with longer duration of WD and 1,25(OH)2D3 and atorvastatin treatment.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».