CCR4 blockade leads to clinical activity and prolongs survival in a canine model of advanced prostate cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Targeting regulatory T cell (Treg) infiltration is an emerging strategy for cancer immunotherapy. However, the efficacy of this strategy in advanced prostate cancer remains unclear. Here, we describe the therapeutic efficacy of this strategy in a canine model of advanced prostate cancer. We used dogs with naturally occurring prostate cancer to study the molecular mechanism underlying Treg infiltration into tumor tissues and the effect of anti-Treg treatment. We found that tumor-infiltrating Tregs were associated with poor prognosis in dogs bearing spontaneous prostate cancer. RNA sequencing and protein analyses showed that Treg infiltration was mediated by interaction between the tumor-producing chemokine, CCL17, and the receptor CCR4 expressed on Tregs. Dogs with advanced prostate cancer responded to mogamulizumab, a monoclonal antibody targeting CCR4, with improved survival and low incidence of clinically relevant adverse events. Exploratory analyses showed urinary CCL17 concentration and BRAF V595E mutation to be independently predictive of the response to mogamulizumab. Analysis of a publicly available transcriptomic dataset of human prostate cancer showed that the CCL17/CCR4 axis correlated with the Treg marker, Foxp3. In silico survival analyses showed that high expression of CCL17 was associated with poor prognosis. Immunohistochemistry confirmed that tumor-infiltrating Tregs expressed CCR4 in human patients with prostate cancer. These findings suggest that anti-Treg treatment through the blocking of CCR4 is a promising therapeutic approach for advanced prostate cancer. One Sentence Summary Targeting regulatory T cell infiltration by CCR4 blockade induces objective responses and improves survival in a canine model of prostate cancer.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».