Bone innervation and vascularization regulated by osteoclasts contribute to refractive pain-related behavior in the collagen antibody-induced arthritis model
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Objective Rheumatoid arthritis is often characterized by eroded joints and chronic pain that outlasts disease activity. Whilst several reports show strong associations between bone resorption and nociception, the underlying mechanisms remain to be unraveled. Here, we used the collagen antibody-induced arthritis (CAIA) model to examine the contribution of osteoclasts in pain regulation. The antinociceptive effects of osteoclasts inhibitors and their mechanisms of actions involving bone vascularization and innervation were also explored. Methods BALB/c female mice were subjected to CAIA by intravenous injection of a collagen type-II antibody cocktail, followed by intraperitoneal injection of lipopolysaccharide. Degree of arthritis, bone resorption, mechanical hypersensitivity, vascularization and innervation in the ankle joint were assessed. Animals were treated with osteoclast inhibitors, zoledronate and cathepsin K inhibitor (T06), and netrin-1 neutralizing antibody. Potential pronociceptive factors were examined in primary osteoclast cultures. Results CAIA induced local bone loss in the calcaneus with ongoing increased osteoclast activity during the inflammatory phase of the model, but not after inflammation has resolved. Mechanical hypersensitivity was reversed by zoledronate in late but not inflammatory phase CAIA. This effect was coupled to the ability of osteoclasts to modulate bone vascularization and innervation, which was inhibited by osteoclast inhibitors. CAIA-induced hypersensitivity in the late phase was also reversed by anti-netrin-1 antibody. Conclusion Osteoclasts induce pain-like behavior in the CAIA model independent of inflammation via effects on bone vascularization and innervation. Key messages What is already known about this subject? Pain and residual signs of erosive lesions are frequently present in rheumatoid arthritis (RA) patients with good disease control Osteoclasts can induce nociceptive signaling but the exact mechanism with respect to RA-induced pain is not clear What does this study add? The pronociceptive actions of osteoclasts extend beyond flares of joint inflammation and erosive activity by increasing bone innervation, bone vascularization and netrin-1 release Osteoclast inhibitors and neutralizing netrin-1 antibodies reverse refractive pain-related behaviors in the collagen antibody-induced arthritis model How might this impact on clinical practice or future developments? This study provides insights to the potential of osteoclast inhibition as a therapeutic strategy for persistent pain in RA
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».