GWAS and ExWAS of blood Mitochondrial DNA copy number identifies 73 loci and highlights a potential causal role in dementia
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Mitochondrial DNA copy number (mtDNA-CN) is an accessible blood-based measurement believed to capture underlying mitochondrial function. The specific biological processes underpinning its regulation, and whether those processes are causative for disease, is an area of active investigation. We developed a novel method for array-based mtDNA-CN estimation suitable for biobank-scale studies, called “AutoMitoC”. We applied AutoMitoC to 395,781 UKBiobank study participants and performed genome and exome-wide association studies, identifying novel common and rare genetic determinants. Overall, genetic analyses identified 73 loci for mtDNA-CN, which implicated several genes involved in rare mtDNA depletion disorders, dNTP metabolism, and the mitochondrial central dogma. Rare variant analysis identified SAMHD1 mutation carriers as having higher mtDNA-CN (beta=0.23 SDs; 95% CI, 0.18-0.29; P=2.6×10 −19 ), a potential therapeutic target for patients with mtDNA depletion disorders, but at increased risk of breast cancer (OR=1.91; 95% CI, 1.52-2.40; P=2.7×10 −8 ). Finally, Mendelian randomization analyses suggest a causal effect of low mtDNA-CN on dementia risk (OR=1.94 per 1 SD decrease in mtDNA-CN; 95% CI, 1.55-2.32; P=7.5×10 −4 ). Altogether, our genetic findings indicate that mtDNA-CN is a complex biomarker reflecting specific mitochondrial processes related to mtDNA regulation, and that these processes are causally related to human diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».