*WINNER* Computational Design of Novel Inhibitors of Dihydrofolate Reductase in Three Bacterial Species
Notice bibliographique
Résumé
This project aims to design high affinity small molecule inhibitors of bacterial dihydrofolate reductase (DHFR) for the purpose of obtaining broad-spectrum antibiotics against multiple bacteria, including Bacillus anthracis (anthrax), Staphylococcus aureus, and Mycobacterium tuberculosis. Inhibitors were designed using MOE 2020 (Chemical Computing, Ltd., Montreal, Quebec, Canada) based on a previous ZINC Database search to target the active site of DHFR based on computational analysis of the energetic frustration and evolutionary importance of amino acid residues present. This analysis was conducted using the Protein Frustratometer (http://frustratometer.qb.fcen.uba.ar/; EMBNet Aargentina, Buenos Aires, Argentina) and Evolutionary Trace (http://lichtargelab.org/software/ETserver; Baylor College of Medicine, Baylor University, Houston, Texas USA). Evolutionary trace and frustration define the active site, by determining binding sites, and areas of the molecule in high energetic states, respectively. Designed inhibitors were docked into each protein using the Docking module of MOE 2020, and the binding residues were then compared to the areas of evolutionary trace and frustration to help determine if the molecules had favorable binding scores. 189 small molecules were designed to interact with these amino acid functional groups based on complementary, non-covalent functional group interactions. The ligand interactions for the top compounds in each bacteria were examined and these compounds were examined according to Lipinski’s Rule of Five, which helps to determine potential druggability. One compound was found to have favorable bonding across all three bacterial DHFR, and fourteen compounds were recognized as having favorable bonding across two bacterial DHFR.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».