A recurrent <i>SHANK3</i> frameshift variant in Autism Spectrum Disorder
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Autism Spectrum Disorder (ASD) is genetically complex, but specific copy number variants (CNVs; e.g., 1q21.1, 16p11.2) and genes (e.g., NRXN1, NLGN4 ) have been identified as penetrant susceptibility factors, and all of these demonstrate pleiotropy. Many ASD-associated CNVs are, in fact, genomic disorder loci where flanking segmental duplications lead to recurrent deletion and duplication events of the same region in unrelated individuals, but these lesions are large and involve multiple genes. To identify opportunities to establish a more specific genotype and phenotype correlation in ASD, we searched genomic data, and the literature, for recurrent predicted damaging sequence-level variants affecting single genes. We identified 17 individuals from 15 unrelated families carrying a heterozygous guanine duplication (rs797044936; NM_033517.1; c.3679dup; p.Ala1227Glyfs*69) occurring within a string of 8 guanines (at genomic location [hg38]g.50,721,512dup) affecting SHANK3 , a prototypical ASD gene (6/7,521 or 0.08% of ASD-affected individuals studied by whole genome sequencing carried the p.Ala1227Glyfs*69 variant). This variant, which is predicted to cause a frameshift leading to a premature stop codon truncating the C-terminal region of the corresponding protein, was not reproducibly found in any of the control groups we analyzed. All probands identified carried de novo mutations with the exception of five individuals in three families who inherited it through somatic mosaicism. This same heterozygous variant in published mouse models leads to an ASD-like phenotype. We scrutinized the phenotype of p.Ala1227Glyfs*69 carriers, and while everyone (16/16) formally tested for ASD carried a diagnosis, there was variable expression of core ASD features both within families and between families, underscoring the impact of as yet unknown modifiable factors affecting expressivity in autism.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».