In Vivo Role of Hepatic JAK2 and IGF-1 in Atherosclerosis
Notice bibliographique
Résumé
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is an emerging independent risk factor for cardiovascular disease (CVD). However, our current understanding of the underlying mechanism by which fatty liver per se increases atherosclerosis risk remains unclear and is difficult to delineate due to its common association with other metabolic abnormalities. In this thesis, genetically modified atherosclerosis-prone ApoE-null and Ldlr-null mouse models were used to investigate the essential role of hepatic Jak2 in atherogenesis. I assessed the role of circulating IGF-1 as a mechanistic link between NAFLD and atherosclerosis. In chapter 4, I describe the consequences of deleting hepatic Jak2 on atherosclerosis development and progression. I show that hepatic Jak2-deficiency resulted in profound fatty liver without other confounding cardiovascular risk factors, and this was accompanied by accelerated atherosclerosis with increased plaque macrophages and decreased plaque smooth muscle cell content. Furthermore, I demonstrate that reduced circulating IGF-1 played a causal role in exacerbating atherosclerosis that occurred with hepatic Jak2-deficiency, which was attenuated by pharmacologic or genetic restoration of circulating IGF-1. I next assessed the essential role of hepatic IGF-1 in atherogenesis. In chapter 5, I show that disruption of hepatic Igf1 and reduction of circulating IGF-1 did not phenocopy hepatic Jak2-deficient mice with accelerated atherosclerosis. In fact, hepatic Igf1-deficiency led to a significant reduction in atherosclerosis particularly in female mice. Interestingly, female hepatic Igf1-deficient mice also displayed profound hepatic steatosis with reduced circulating IL-6 and triglycerides. Taken together, the results presented in this thesis reveal a novel mechanistic link between NAFLD and atherosclerosis through hepatic Jak2 that provides atheroprotection. While restoration of IGF-1 partially attenuates the accelerated atherosclerosis in hepatic Jak2-deficient mice, endogenous hepatic IGF-1 does not appear to be essential in atheroprotection. These results illustrate the complexity in the regulation of atherosclerosis that is mediated by hepatic JAK2 signaling. Clear understanding of how hepatic signaling affects atherosclerosis can lead to novel therapeutic strategies to combat CVD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».