MYC drives aggressive prostate cancer by disrupting transcriptional pause release at androgen receptor targets
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT c-MYC (MYC) is a major driver of prostate cancer tumorigenesis and progression. Although MYC is overexpressed in both early and metastatic disease and associated with poor survival, its impact on prostate transcriptional reprogramming remains elusive. We demonstrate that MYC overexpression significantly diminishes the androgen receptor (AR) transcriptional program (the set of genes directly targeted by the AR protein) in luminal prostate cells without altering AR expression. Importantly, analyses of clinical specimens revealed that concurrent low AR and high MYC transcriptional programs accelerate prostate cancer progression toward a metastatic, castration-resistant disease. Data integration of single-cell transcriptomics together with ChIP-seq revealed an increased RNA polymerase II (Pol II) promoter-proximal pausing at AR-dependent genes following MYC overexpression without an accompanying deactivation of AR-bound enhancers. Altogether, our findings suggest that MYC overexpression antagonizes the canonical AR transcriptional program and contributes to prostate tumor initiation and progression by disrupting transcriptional pause release at AR-regulated genes. STATEMENT OF SIGNIFICANCE AR and MYC are key to prostate cancer etiology but our current understanding of their interplay is scarce. Here we show that the oncogenic transcription factor MYC can pause the transcriptional program of the master transcription factor in prostate cancer, AR, while turning on its own, even more lethal program.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».