Abstract 15608: Atp Citrate Lyase a New Signaling Hub Between Metabolism and Epigenetic in Vascular Remodeling and Right Ventricle Failure in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Objective: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a lung disease characterized by vascular lesions and obstruction of distal pulmonary arteries (PA) leading to right ventricle (RV) remodeling and death. Similar to cancer cells, PA smooth muscle cells (PASMCs) exhibit an excessive proliferation and resistance to apoptosis, pivot components of vascular remodeling, due to epigenetic reprogramming and Warburg effect. This epigenetic/metabolic signature is attributed in part to the upregulation of ATP citrate lyase (ACLY). By decreasing cytosolic levels of citrate, ACLY supports glycolysis, while by generating acetyl-coA in the nucleus it promotes histone acetylation and signaling pathways supporting pathological processes like proliferation, hypertrophy, and fibrosis, pathological features in PAH. In the cytosol, ACLY controls the synthesis of lipids required for proliferating cells to generate membranes. We thus hypothesized that ACLY is upregulated in PAH and contributes to PA remodeling and RV failure. Methods/Results: Using immunoblot, we showed an upregulation of ACLY in human distal PA and isolated PASMCs from PAH patients (p<0.05 ; n=10), like in Sugen/Hypoxia rat model. In vitro, pharmacological inhibition of ACLY significantly decreased PAH-PASMC proliferation (Ki67 labeling), resistance to apoptosis (Annexin V and caspase 3 assays) and restored a proper metabolism (seahorse assay) (p<0.05 ; n=5). Mechanistically, we showed that ACLY inhibition decreases P300-dependent pro-survival factors including Survivin, PCNA, cMYC, PKM2, phospho-PDH / PDH, and restores FOXO3 and AMPK functions know to be decreased in PAH. Besides, we found that ACLY expression was upregulated in failed RV from rats subjected to pulmonary artery banding; its expression correlating negatively with stroke volume and positively with RVEDP; hypertrophy and fibrosis. Conclusion: Our preliminary data suggest that ACLY contributes to vascular remodeling in PAH. Current experiments aim to demonstrate whether 1) pharmacological inhibition of ACLY reverses PAH in animal models and 2) whether inactivation of Acly targeted to smooth muscle cells and cardiomyocytes improves pulmonary vascular remodeling and RV dysfunction, respectively.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,016 | 0,005 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».