Abstract 14787: Loss of Wnt7a is Associated With Reduced Vegf-a/vegfr2 Mediated Endothelial Tip Cell Formation and Angiogenesis in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Rationale: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by loss of microvessels. The Wnt pathways control pulmonary angiogenesis but their role in PAH is incompletely understood. Objective: We hypothesized that Wnt activation in pulmonary microvascular endothelial cells (PMVECs) is required for pulmonary angiogenesis and its loss contributes to PAH. Methods: Lung tissue and PMVECs from healthy donors and PAH patients were screened for Wnt ligand production. Tip cell dynamics were analyzed using 3D spheroid assays and in vivo studies were carried out with tamoxifen-inducible Wnt knockout mice exposed to chronic hypoxia and Sugen-hypoxia (SuHx). Results: Healthy PMVECs demonstrated ~6-fold Wnt7a expression that was absent in PAH PMVECs and vascular lesions. Wnt7a expression correlated with formation of tip cells, an endothelial phenotype critical for angiogenesis. To analyze PMVEC tip cell formation, we developed a 3D PMVEC spheroid model combined with live imaging to monitor the behavior of healthy and PAH PMVECs in response to VEGF-A and Wnt7a. We found that PAH PMVECs demonstrated reduced tip cell formation as evidenced by reduced filopodia formation and random motility, which could be partially rescued by recombinant Wnt7a. The mechanism by which Wnt7a promotes VEGF signaling activity is dependent on its capacity to activate the small GTPase cdc42 and facilitate phosphorylation of the Y951 and Y1175 tyrosine residues in VEGFR2 following VEGF-A stimulation. While there was no phenotypic difference between wild type and mice with endothelial-specific Wnt7a knockout (Wnt7a EC/EC ) under chronic hypoxia and SuHx, we found that global Wnt7a +/- mice demonstrated higher pressures and vascular remodeling compared to wild type mice. Interestingly, we found that global Wnt7a knockout (Wnt7a KO/KO ) mice succumbed 10 days after tamoxifen injection demonstrating interstitial thickening associated with expansion of the pulmonary capillaries, an unexpected phenotype resembling alveolar capillary dysplasia. Conclusions: We have identified Wnt7a as a novel angiogenic factor that plays a pivotal role in pulmonary angiogenesis by promoting VEGF-A mediated tip cell formation. Targeting Wnt7a could promote recovery of small vessel loss in PAH.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».