Inhibiting BCKDK in triple negative breast cancer suppress protein translation, impair mitochondrial function, and potentiate doxorubicin cytotoxicity
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Triple-negative breast cancers (TNBCs) are characterized by poor survival, prognosis and gradual resistance to cytotoxic chemotherapeutics, like doxorubicin (DOX), which is limited by its cardiotoxic and chemoresistant effects that manifest over time. TNBC growth and survival are fuelled by reprogramming branched-chain amino acids (BCAAs) metabolism, which rewires oncogenic gene expression and cell signaling pathways. A regulatory kinase of the rate-limiting enzyme of the BCAA catabolic pathway, branched-chain ketoacid dehydrogenase kinase (BCKDK), have recently been implicated in driving tumor cell proliferation and conferring drug resistance by activating RAS/RAF/MEK/ERK signaling. However it remains unexplored if BCKDK remodels TNBC proliferation, survival and susceptibility to DOX-induced genotoxic stress. TNBC cell lines exhibited reduced BCKDK expression in response to DOX. Genetic and pharmacological inhibition of BCKDK in TNBC cell lines displayed reduced intracellular and secreted BCKAs. Moreover, BCKDK inhibition with concurrent DOX treatment exacerbated apoptosis, caspase activity and loss of TNBC proliferation. Transcriptome analysis of BCKDK silenced cells confirmed a marked upregulation of the apoptotic signaling pathway with increased protein ubiquitylation and compromised mitochondrial metabolism. BCKDK silencing in TNBC downregulated mitochondrial metabolism genes, reduced electron complex protein expression, oxygen consumption and ATP production. Silencing BCKDK in TNBC upregulated sestrin 2 and concurrently decreased protein synthesis and mTORC1 signaling. Inhibiting BCKDK in TNBC remodel BCAA flux, reduces protein translation triggering cell death, ATP insufficiency and susceptibility to genotoxic stress. Graphical abstract
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».