Targeting human Acyl-CoA:cholesterol acyltransferase as a dual viral and T cell metabolic checkpoint
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Determining divergent metabolic requirements of T cells, and the viruses and tumours they fail to combat, could provide new therapeutic checkpoints. Inhibition of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT) has direct anti-carcinogenic activity. Here, we show that ACAT inhibition has antiviral activity against hepatitis B (HBV), as well as boosting protective anti-HBV and anti-hepatocellular carcinoma (HCC) T cells. ACAT inhibition reduces CD8 + T cell neutral lipid droplets and promotes lipid microdomains, enhancing TCR signalling and TCR-independent bioenergetics. Dysfunctional HBV- and HCC-specific T cells are rescued by ACAT inhibitors directly ex vivo from human liver and tumour tissue respectively, including tissue-resident responses. ACAT inhibition enhances in vitro responsiveness of HBV-specific CD8 + T cells to PD-1 blockade and increases the functional avidity of TCR-gene-modified T cells. Finally, ACAT regulates HBV particle genesis in vitro, with inhibitors reducing both virions and subviral particles. Thus, ACAT inhibition provides a paradigm of a metabolic checkpoint able to constrain tumours and viruses but rescue exhausted T cells, rendering it an attractive therapeutic target for the functional cure of HBV and HBV-related HCC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».