Structure‐function relationships in coronavirus and norovirus polymerases explored through the structure and activity of chimeric enzymes
Notice bibliographique
Résumé
The COVID‐19 pandemic caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus‐2 (SARS CoV‐2) has spurred an unprecedented response from the scientific community to contribute timely solutions to help manage an urgent public health emergency. The RNA‐dependent RNA polymerase (RdRP) plays a critical function in replicating the genome of all RNA viruses and is one of the most intensively studied viral enzyme targets for the development of direct‐acting antiviral therapeutics. Comparisons of recently determined cryo‐EM structures of the SARS CoV‐2 RdRP with crystal structures of calicivirus, picornavirus and flavivirus RdRP's in complex with RNA and nucleoside analogue inhibitors suggest how differences in the sequences and structures of these RdRPs may result in differences in the activity of the enzyme as well as its sensitivity to different inhibitors. Molecular modeling, crystallographic studies and in vitro primer extension assays reveal how chimeric RdRPs bearing different sequence features from the RdRPs of SARS CoV‐2 and human norovirus GII.4 may contribute to differences in polymerase activity and the effects of nucleoside analogue inhibitors. These results suggest how some of the structural features of viral RdRPs may be productively targeted for the design of novel and more potent inhibitors to serve as lead compounds for the development of more effective antiviral therapeutics in the future.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».