Abstract 15259: Breast Cancer and Heritable Pah Due to Bmpr2 Mutation: An Unexpected Discovery
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: BMPR2 mutation is reported in 80% of familial PAH and 20% of idiopathic cases. Recently, a rat model of hereditary Pulmonary Arterial Hypertension with a BMPR2 loss-of-function mutation has been generated. Similarly to human, only around 20% of the rats spontaneously developed mild PAH. Unexpectedly, we observed that 20% (95%CI:12-28) of the 82 Bmpr2+/Δ71 rats (93% of females) versus 4% (95%CI:0-9)of the 84 age-matched wild type littermates spontaneously developed mammary masses requiring euthanasia. Interestingly, rats with tumor had elevated PA and clearly exhibit PAH signs. Hypothesis: We hypothesized that mammary tumor exacerbates the penetrance of PAH in the BMPR2 mutated female rats. Methods/Results: BMPR2 mutated and wild-type female young rats were treated with the breast cancer inducer 7, 12- diméthylbenz(a)anthracene (DMBA) or Vehicle. DMBA causes on average more tumors development in BMPR2 mutated rats versus WT rats (6,2 vs. 4) P=0,0275. Compare to both vehicle-treated and DMBA rats (without tumor) BMPR2 mutated rats with DMBA-induced tumors had a significant increase in mean PA pressure (p<0,0001); total pulmonary resistance (p<0,0001) and a significant decrease in cardiac output (P=0,0293). Histologically, these changes were associated with an increase of pulmonary artery remodelling assessed by immunofluorescence. Mechanistically, development of PAH in the BMPR2 mutated rats with tumor was associated with a significant upregulation of BRD4 (western blot) (p=0,0149); IL-1β (P=0,0052), BRD3 (P=0,0791) and BIRC5 (P=0,0166) mRNA expression levels. Co-culture experiments with breast cancer cells and PASMC from both WT and BMPR2 mutated rats are ongoing to identify whether cancer cells are realising factors responsible for BRD4 activation and thus PASMC proliferation and resistance to apoptosis. Conclusions: We demonstrated for the first time that breast cancer exacerbates PAH development in BMPR2 mutated rats. Increased BRDs driven pro-inflammatory signalling is associated with PAH development in BMPR2 mutated rats. We are currently exploring whether BMPR2 mutated patients are more prone to breast cancer development or not and whether PAH development occurs more frequently in breast cancer patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».