RyR2 disease mutations at the C-terminal domain intersubunit interface alter closed-state stability and channel activation
Notice bibliographique
Résumé
Ryanodine receptors (RyRs) are ion channels that mediate the release of Ca 2+ from the sarcoplasmic reticulum/endoplasmic reticulum, mutations of which are implicated in a number of human diseases. The adjacent C-terminal domains (CTDs) of cardiac RyR (RyR2) interact with each other to form a ring-like tetrameric structure with the intersubunit interface undergoing dynamic changes during channel gating. This mobile CTD intersubunit interface harbors many disease-associated mutations. However, the mechanisms of action of these mutations and the role of CTD in channel function are not well understood. Here, we assessed the impact of CTD disease-associated mutations P4902S, P4902L, E4950K, and G4955E on Ca 2+ − and caffeine-mediated activation of RyR2. The G4955E mutation dramatically increased both the Ca 2+ -independent basal activity and Ca 2+ -dependent activation of [ 3 H]ryanodine binding to RyR2. The P4902S and E4950K mutations also increased Ca 2+ activation but had no effect on the basal activity of RyR2. All four disease mutations increased caffeine-mediated activation of RyR2 and reduced the threshold for activation and termination of spontaneous Ca 2+ release. G4955D dramatically increased the basal activity of RyR2, whereas G4955K mutation markedly suppressed channel activity. Similarly, substitution of P4902 with a negatively charged residue (P4902D), but not a positively charged residue (P4902K), also dramatically increased the basal activity of RyR2. These data suggest that electrostatic interactions are involved in stabilizing the CTD intersubunit interface and that the G4955E disease mutation disrupts this interface, and thus the stability of the closed state. Our studies shed new insights into the mechanisms of action of RyR2 CTD disease mutations.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».