Abstract 12937: Single-cell Transcriptomic Analysis Reveals Developmentally Impaired Endocardial Population in Hypoplastic Left Heart Syndrome
Notice bibliographique
Résumé
Hypoplastic left heart syndrome (HLHS) is one of the most challenging forms of congenital heart diseases. Previous studies were mainly focused on intrinsic defects in myocardium. However, this does not sufficiently explain the abnormal development of the cardiac valve, septum, and vasculature, known to originate from the endocardium. Here, using single-cell transcriptomic profiling, induced pluripotent stem cells (iPSC) derived endocardial cells (iEECs), human fetal heart tissue with underdeveloped left ventricle, as well as a Xenopus model, we identified a developmentally impaired endocardial population in HLHS. The intrinsic endocardial deficits contributed to abnormal endothelial to mesenchymal transition, NOTCH signaling, and extracellular matrix organization, all of which are key factors in valve formation. Consequently, in an endocardium-myocardium co-culture system, we found that endocardial abnormalities conferred reduced proliferation and maturation of iPSC derived cardiomyocyte (iPSC-CMs) judged by Ki67 staining, contractility, sarcomere organization, and related gene expressions through a disrupted fibronectin (FN1)-integrin interaction. Several recently described HLHS de novo mutations such as ETS1 and CHD7 showed reduced binding to FN1 promoter and enhancer in HLHS vs. control iEECs based on ChIP-qPCR analysis. Additionally, we found that suppression of the ETS1 in Xenopus caused reduced endocardial FN1 expression and impaired heart development. Supplementation of FN1 or ETS1 over-expression in HLHS iEECs could rescue dysfunctions in both endocardium and myocardium in HLHS. Our studies reveal a critical role of endocardial abnormality in causing HLHS, and provide a rationale for improving endocardial function in future regenerative strategies. Schematic illustration of the endocardial and myocardial defects in HLHS.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».