Structural basis for the tight binding inhibition of <i>E. coli</i> CTP synthase inhibition by gemcitabine and its analogues
Notice bibliographique
Résumé
CTP synthase (CTPS) is a vital metabolic enzyme which controls the pyrimidine nucleotide pool by converting UTP into CTP with the use of ATP and ammonia. The E coli. variant is tightly regulated by the available nucleotides, where it is allosterically modulated by GTP and CTP. CTP binding can induce inhibitory filament formation, whereas the human isozyme forms active filaments upon UTP binding. Due to the in vivo importance of CTPS, variable regulatory mechanism across species, and previous data suggesting it is vital to the maintenance of various disease states, selective inhibition of CTPS may be a fruitful avenue to develop treatments for some of these illnesses. Most recently, a series of fluorinated CTP analogues were characterized for their inhibition against CTPS. Of these molecules, a doublely fluorinated at the 2' position of the ribose moiety had an at least 30x increased inhibition over its monofluorinated counterparts. Here, we determined the crystal structures of the various fluorinated inhibitors of CTPS to determine the molecular interactions and conformational changes contributing to the potent inhibition of the enzyme by these nucleotide analogues.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».