Abstract 16472: Deciphering a Mechanistic Link Between Enhanced Late Sodium Current and Triggered Atrial Fibrillation Using Patient-specific and Gene-corrected Induced Pluripotent Stem Cell-derived Atrial Cardiomyocytes
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Gain-of-function mutations in SCN5A, which encodes the cardiac sodium channel, have been linked with familial atrial fibrillation (AF). However, the mechanistic link between the late sodium current (I Na,L ) and triggered arrhythmia remains unclear. Hypothesis: To characterize the electrophysiological (EP) phenotype of gain-of-function AF-linked SCN5A mutations, elucidate the underlying cellular mechanisms using patient-specific and gene-corrected (GC) induced pluripotent stem cell-derived atrial cardiomyocytes (iPSC-aCMs). Methods: We generated iPSC-aCMs from two families carrying SCN5A mutations (E428K and N470K) and control subjects. Whole-cell patch clamp and multi-electrode arrays were recorded to assess the EP phenotypes of the atrial iPSC-CMs. We corrected the E428K iPSC-aCMs using CRISPR/Cas9 gene editing approach (isogenic control). Results: The SCN5A mutation lines displayed abnormal EP properties including increased beating frequency and irregularity with triggered beats characteristic of AF ( Fig. 1 ). E428K iPSC-aCMs displayed spontaneous arrhythmogenic activity with beat-to-beat irregularity ( Fig. 1 A-D ) with the prolonged APD ( Fig. 1 E-H ) associated with enhanced I Na,L ( Fig. 1 I-L ). In contrast, expression of SCN5A -E428K in heterologous expression system failed to show enhanced I Na,L . The gene-corrected E428K iPSC-aCMs normalized the aberrant EP phenotype. Gene expression profiling revealed differential expression of calcium and potassium channel homeostasis and nitric oxide mediated signal transduction which could result in EP remodeling of atrial CMs. Conclusions: Patient-specific and gene-corrected iPSC-aCMs exhibited striking ex-vivo EP phenotype of an AF-causing SCN5A gain-of-function mutation that produced minimal changes in-vitro . We established a mechanistic link between enhanced I Na,L , ion channel remodeling and nitric oxide signaling pathways, and triggered AF.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».