Optogenetic stimulation of glutamatergic neurons in the cuneiform nucleus controls locomotor movements in a mouse model of Parkinson’s disease
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT In Parkinson’s disease ( PD ), the loss of midbrain dopaminergic cells results in severe locomotor deficits such a gait freezing and akinesia. Growing evidence indicates that these deficits can be attributed to decreased activity in the Mesencephalic Locomotor Region ( MLR ), a brainstem region controlling locomotion. Clinicians are exploring deep brain stimulation of the MLR as a treatment option to improve locomotor function. The results are variable, from modest to promising. However, within the MLR, clinicians have targeted the pedunculopontine nucleus exclusively, while leaving the cuneiform nucleus unexplored. To our knowledge, the effects of cuneiform nucleus stimulation have never been determined in parkinsonian conditions in any animal model. Here, we addressed this issue in a mouse model of Parkinson’s disease based on bilateral striatal injection of 6-hydroxydopamine ( 6-OHDA ), which damaged the nigrostriatal pathway and decreased locomotor activity. We show that selective optogenetic stimulation of glutamatergic neurons in the cuneiform nucleus in mice expressing channelrhodopsin in a Cre-dependent manner in Vglut2-positive neurons ( Vglut2-ChR2-EYFP mice ) increased the number of locomotor initiations, increased the time spent in locomotion, and controlled locomotor speed. Using deep learning-based movement analysis, we found that limb kinematics of optogenetic-evoked locomotion in pathological conditions were largely similar to those recorded in freely moving animals. Our work identifies the glutamatergic neurons of the cuneiform nucleus as a potentially clinically relevant target to improve locomotor activity in parkinsonian conditions. Our study should open new avenues to develop targeted stimulation of these neurons using deep brain stimulation, pharmacotherapy or optogenetics. SIGNIFICANCE STATEMENT In Parkinson’s disease, alleviating locomotor deficits is a challenge. Clinicians are exploring deep brain stimulation of the Mesencephalic Locomotor Region, a brainstem region controlling locomotion, but results are mixed. However, the best target in this region in Parkinson’s disease remains unknown. Indeed, this region which comprises the pedunculopontine and cuneiform nuclei, contains different cell types with opposing effects on locomotor output. Here, using a mouse model where midbrain dopaminergic cells were damaged by a neurotoxin, we demonstrate that optogenetic activation of glutamatergic neurons in the cuneiform nucleus increases locomotion, controls speed, and evokes limb movements similar to those observed during spontaneous locomotion in intact animals. Our study identifies a potentially clinically relevant target to improve locomotor function in Parkinson’s disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».