Loss of BReast CAncer Susceptibility Gene 2 Exacerbates Angiotensin‐II‐induced Endothelial Dysfunction
Notice bibliographique
Résumé
Background Germ‐line mutations in the tumour suppressor genes BRCA1 and BRCA2 ( BR east CA ncer susceptibility genes 1 & 2 ) predispose carriers to breast cancer. BRCA1 and BRCA2 help maintain genomic integrity by tracking DNA damage, and evoking DNA damage repair or cell cycle arrest pathways. These pathways play important roles in not only cancer, but also in the development of endothelial dysfunction, an early event in the progression of CVD like hypertension. However, the roles of BRCA1 and BRCA2 in hypertension‐associated endothelial dysfunction has not been evaluated. We hypothesize that loss of endothelial BRCA2 exacerbates Angiotensin‐II (Ang‐II)‐induced endothelial dysfunction. Methods and Results Ang‐II treatment is a robust model of endothelial dysfunction in vitro and hypertension in vivo . We measured baseline and Ang‐II induced expression of BRCA1 and BRCA2 in Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVECs) and observed a significant up‐regulation of only BRCA2 in Ang‐II‐treated HUVECs. BRCA2 was silenced and biomarkers for endothelial function (inflammation, migration and proliferation) were evaluated following Ang‐II treatment. Our data showed a significant up‐regulation of the endothelial inflammation markers: ICAM‐1, VCAM‐1 and E‐selectin in Ang‐II‐treated BRCA2‐silenced HUVECs compared to Ang‐II‐treated control HUVECs. Next, we evaluated angiogenic potential by evaluating the migratory capacity by scratch assay, which demonstrated reduced migration in Ang‐II‐treated BRCA2‐silenced HUVECs compared to Ang‐II‐treated control HUVECs. At the molecular level, reduced migration was associated with significantly reduced Akt and eNOS activation in Ang‐II‐treated BRCA2‐silenced HUVECs compared to Ang‐II‐treated control HUVECs. Loss of BRCA2 in endothelial cells following Ang‐II treatment inhibited cell proliferation due to significant up‐regulation of p21, an essential regulator of endothelial cell proliferation, in Ang‐II‐treated BRCA2‐silenced HUVECs compared to Ang‐II‐treated control HUVECs. Conclusion We demonstrate a novel role for BRCA2 as a regulator for endothelial function and show that loss of BRCA2 significantly exacerbates Ang‐II induced inhibition of angiogenic, migratory & proliferative potential, and increases inflammation in endothelial cells. These findings indicate an increased susceptibility of BRCA2‐mutation carriers for hypertension‐associated endothelial dysfunction and warrant further translational investigations.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».