Enhancement of Endothelial KCa Channel Activity as a Novel Strategy to Oppose Atherosclerosis
Notice bibliographique
Résumé
Atherosclerosis is a harmful cardiovascular condition in which low‐density lipoprotein cholesterol (LDL‐C) elevates in the blood, passes through the arterial endothelium, and promotes endothelial dysfunction (ED). ED can facilitate fatty plaque formation, which decreases intraluminal arterial diameter and blood flow, and increases arterial stiffness. A hallmark feature of ED is decreased bioavailability of nitric oxide (NO), a pluripotent compound with vasodilatory effects, along with anti‐inflammatory and anti‐proliferative actions in the arterial wall. Our group has previously reported that pharmacological activation of endothelial Ca 2+ ‐activated K + channels, i.e. KCa2.3 and KCa3.1, can reverse ED, in part by enhancing endothelial NO production. Given the contributions of ED and NO in atherosclerosis, we hypothesize that enhancing endothelial function will mitigate the development and/or severity of atherosclerosis. The aim of this proof‐of‐concept study is to determine whether prolonged administration of the KCa channel activator SKA‐31 in vivo can mitigate atherosclerosis by decreasing ED, arterial stiffness and/or fatty plaque formation. In this presentation, I will describe preliminary data obtained during the initial phase of this study. To mimic human atherosclerosis, we are using male Apoe knockout (Apoe‐/‐) mice, which begin to develop signs of progressive aortic injury at ~8 weeks of age. Experimentally, Apoe‐/‐ mice on a regular chow diet receive one of three daily treatments for 16 weeks: SKA‐31 (10 mg/kg), the KCa3.1 channel blocker senicapoc (40 mg/kg) or drug vehicle alone. As previous studies have reported that KCa3.1 channel blockers can reduce atherosclerotic events, we are using this treatment condition as a benchmark in our study. Drugs are formulated in miglyol and condensed milk, which is readily ingested by the mice. Plasma LDL‐C levels are being measured to determine whether drug treatment modifies the levels of this important pathogenic molecule. Echocardiography is being used to measure standard cardiac function, along with aortic flow and pulse wave velocity as markers of arterial stiffness. Following euthanasia, vasodilatory responses of the aorta are examined by wire myography to determine whether drug treatment improves endothelial function. Histopathological analyses are being performed to elucidate aortic structure and integrity (with H&E staining) and the extent of atherosclerotic plaque formation in the aorta (with Oil Red O staining). Lastly, macrophage proliferation in the aortic wall will be assessed by immunocytochemistry, as macrophages proliferate rapidly in fatty plaque sites. Positive results from this study will facilitate future research to investigate the underlying cellular mechanisms by which endothelial KCa channel activation opposes atherogenesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».